Predictive    - Prädiktiv (vorausschauend)​

Companion diagnostics (diagnositsche Tests, die auf die Erkennung der Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit eines bestimmten Medikamentes zugeschnitten sind)

 

Eines der bekanntesten Beispiele ist der Test von Brustkrebs-Patientinnen auf das Vorhandensein eines bestimmten Proteins (HER2/neu) auf Brustkrebs Zellen. Nur Patientinnen, die dieses Protein aufweisen, können von einer Behandlung mit Herceptin® profitieren, das dieses Protein angreift. Da der Test auf das Vorhandensein des Proteins die Behandlung mit dem Medikament immer “begleitet”, wurde für der Begriff “companion diagnostics” geprägt. In der Zwischenzeit gibt es eine ganze Reihe an Medikamenten, die mit einer companion diagnostics gekoppelt sind. 

 

Wie wirkt Herceptin®?

 

Her2/neu ist ein Zelloberflächen-Rezeptor der dafür zuständig ist, Wachstumssignale zu empfangen und an die Zelle weiterzuleiten. Dies führt zu unendlichem Zell- und Tumorwachstum im Falle von Krebszellen, da diese die Eigenschaft haben, zumeist deutlich mehr dieser Rezeptor-Moleküle auf ihrer Zeltoberfläche zu plazieren als normale Brustzellen, was zu einer erheblichen Signalverstärkung führt. Herceptin® blockiert diese Rezeptoren und unterbricht damit die Wachstumssignal-kette (Abb.6 linke Seite).

 

Das kann natürlich nur funktionieren, wenn dieser Rezeptor auch wirklich auf der Zeltoberfläche der Krebszellen zu finden ist. Sonst bindet der Antikörper (Herceptin® fällt in die Gruppe von Biologics, die Antikörper genannt werden) mangels richtigem Ziel womöglich sonst wo und verursacht  mehr Schaden als Nutzen. 

 

Dater testen die Ärzte vor der Verabreichung von Herceptin® erst mal, ob der Rezepter wirklich in ausreichender Menge auf den Krebszellen vorhanden ist. Dafür stehen vier verschiedenen Test zur Verfügung. Wenn diese den Rezeptor in ausreichender Menge Nachweisen, ist die Patientin für eine Herceptin®-Behandlung vermutlich empfänglich. Lieder führt das trotzdem nicht automatisch zu dem gewünschten Erfolg, weile auch Patientinnen, die HER2/neu Überexpression aufweisen nicht immer auf de Behandlung in der gewünschten Weise reagieren. Die folgende Aufstellung ist der Webseite entnommen und wurde für diese Blog angepasst und übersetzt. 

 

Abbildung 8: Herceptin® Wirkungsmechanismus und 4 Companion Tests 

 

Die vier verfügbaren Test sind:

 

IHC (ImmunoHistoChemistry) (1 in Abb. 8)

 

IHC beruht auf Gewebeschnitt Färbungen und wird in den Vereinigten Staaten von America am häufigsten eingesetzt. Es wird ein Wert berechnet, der zwischen 0 und 3+ liegt. Testwerte von 0 bis 1+ werden als negativ eingestuft, während 2+ und 3+ als positiv gelten. Frauen mit derartigen Werten reagieren im allgemeinen gut auf die Herceptin® Behandlung. Liegt der Wert bei 0 oder 1+ so ist eher kein positiver Effekt durch die Behandlung zu erwarten. Aber wie immer bei quantitativen Test, schwanken de Ergebnisse etwas von labor zu Labor, weshalb im Zweifelsfalle der Test in einem anderen Labor wiederholt werden sollte. 

 

Der IHC Test funktioniert gut für frisches Gebe oder gefrorene Gewebeproben. Andere Proben-Konservierungsverfahren wie Wachs oder chemische Stabilisierung wirken sich negativ auf de Zuverlässigkeit des Test aus. 

 

FISH (Fluorescence In Situ Hybridization (2 in Abb. 8)

 

Der FISH Test ist auf Abnormitäten des ganzen HER2/neu Gens gerichtet. Der Test findet sehr zuverlässig genetische Aberrationen dieses Gens, ist aber ein recht aufwändige Methode festzustellen, ob ein Tumor auf Herceptin® reagieren wird. Der FISH Test zeigt die Anzahl an zusätzlichen Kopien des Her2/neu Gens in den Tumorzellen an. Je mehr Gen-Kopien vorhanden sind, umso mehr Her2/neu Protein erscheint auch auf der Zelloberfläche. Der FISH Test liefert als Ergebnis ein negativ oder positiv und die positiv eingestuften Gewebeproben zeigen Herceptin® Empfindlichkeit des Tumors an. 

 

SPoT-Light HER2 CISH (Subtraktions Proben Technologie Chromogenische In Situ Hybridisierung) (3 in Abb. 8)

 

Dieser Test geht auf die Anwesenheit von HER2/Neu Genen in Brustkrebs Gewebeproben. Dabei verändert sich die Farbe von Her2/neu Genen. Die Färbung wird an Gewebeproben durchgeführt und unter dem Mikroskop ausgewertet. Dabei wir ebenfalls die Zahl an Extra-Kopien des Gens bestimmt, der Test ist aber etwas einfacher als FISH oder IHC. Der Test kann mit frischen, Wachs oder chemisch stabilisierten Proben durchgeführt werden, ist allerdings nicht für gefrorene Gewebeproblem geeignet. Auch hier gibt es ein positives oder negatives Ergebnis und die positiven Fälle sollten auf Herceptin® ansprechen.

 

Inform HER2 Dual ISH (In Situ Hybridization) (4 in Abb. 8)

 

Dieser Test färbt nicht das Gen sondern das Her2/neu Protein. Auch hier werden Gewebeproben bearbeitet und unter dem Mikroskop ausgewertet. Das funktionier mit Wachs- oder chemisch konservierten Gewebeproben. Die Ergebnisse sind genauer als beim IHC Test, kosten weniger und benötigen keine teueren Spezialmikroskope wie der FISH Test. Auch hier erhält man wieder ein einfaches positiv oder negativ Ergebnis. 

 

Das Beispiel Herceptin® zeigt das Grundprinzip von Companion diagnostics auf: Das Zielmolekül des Medikaments ist bekannt und es gibt einen Biomarker, der zuverlässig die Anwesenheit des Zielmoleküls (oder eines abhängigen Moleküls) in der normalen oder in veränderter Form anzeigt. Damit können Patienten dann in Gruppen eingeteilt werden (Stratifizierung) die entweder auf die Behandlung ansprechen werden oder nicht. Der letzteren Gruppe kann man dann die Behandlung mit dem nicht wirksamen Medikament zugunsten einer besser geeigneten Therapie ersparen. 

 

Was kommt als nächstes?

 

Nächste Woche werde ich die Prinzipien der molekularen Risiko-Erkennung erläutern, was zumeist auf DNA Analysen beruht. 

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