​Predictive    - Prädiktiv (vorausschauend)

Prediction of side effects (Erkennung von Nebenwirkungen)

 

Nebenwirkungen sind weder spezifisch für medizinische ´Therapien noch für Medikamente. Was auch immer wir tun um ein bestimmtes Zeil zu erreichen hat nicht beabsichtige Nebenwirkungen. Dabei unterscheide ich bewusst zwischen den beabsichtigten Wirkungen und den unbeabsichtigten Nebenwirkungen. Beide können sowohl negativ als auch positiv sein. 

 

Aspirin - gute Seiten, schlechte Seiten 

 

Ich möchte das Konzept von Wirkung und Nebenwirkung am Beispiel von Aspirin erläutern. Es ist eines der ältesten Medikamente, das zunächst als Naturstoff aus Baumrinden gewonnen wurde, aber schon recht bald danach auch chemisch synthetisiert wurde. Der ursprüngliche beobachtete und erwünschte Effekt liegt in einer entzündungshemmenden Wirkung (senkt Fieber) und der schmerzstillenden Wirkung (z.B. Kopfweh). Aspirin hat allerdings auch eine Vielzahl von Nebeneffekten, die sowohl positiv als auch negativ sind. Fangen wir mit den negativen an: Aspirin kann teils schwere Magenblutungen verursachen, ein Umstand der nach heutigen Standards die Zulassung als Medikament zuverlässig verhindern würde. Aspirin käme schon allein wegen der Magenblutungen durch keine klinische Studie mehr. Das hätte allerdings auch verhindert, die positiven Nebeneffekte zu erkennen. Diese wurden durch glückliche Umstände im Laufe jahrzehntelanger  Anwendung nach und nach entdeckt. 

 

Aspirin in niedriger Dosierung (bis zu 90 mg oder 100 mg/Tag) wird heute routinemäßig in der Schlaganfall und Herzinfarkt Prophylaxe verwendet. Das liegt an seiner Fähigkeit die Blutgerinnung zu verzögern (Dosis abhängig), wodurch die Häufigkeit mit der kleine Blutgerinnsel ohnehin schon verengte kleine Blutgefässe im Gehirn oder den Koronar-Gefäßen (die das Herz versorgen) verschließen deutlich gesenkt wird. Damit einher geht natürlich eine Verzögerung der Blutgerinnung bei Wunden, aber die Reduktion der lebensbedrohliche Gefahr eines Schlaganfalls or der Herzinfarktes überwiegt hier bei weitem. 

 

Kürzlich, erschien Aspirin auch auf der Bildfläche, wenn es um Verhinderung bzw Reduzierung der Metastasierung von Tumoren geht. Der Grund ist genau der gleiche wie die reduzierte Blutgerinnung: Blutplättchen sind Zellen, die für die Gerinnung verantwortlich sind und beständig im Blutkreislauf zirkulieren. Naszierende Metastasen, die im  im Blutkreislauf unterwegs sind, verwenden die Blutplättchen als lebende Schilde gegen die Erkennung durch das Immunsystem, das sie im ungeschützten Zustand angreifen würde. Aspirin sorgt nun dafür, dass die Blutplättchen sich nicht mehr and die Metastasenzellen binden und macht sie damit für das Immunsystem angreifbar (Scientific American, Mai 2017). 

 

Nebeneffekte sind die unvermeidbare Konsequenz der engen Verbindungen biologischer Funktionen 

 

Dieses hübsche Beispiel zeigt nicht nur the ambivalente Natur der beabsichtigten und unbeabsichtigten Wirkungen (lebensbedrohlich gegenüber lebensrettend), sondern demonstriert auch, warum Nebeneffekte praktisch unvermeidbar sind. Blutplättchen werden von Aspirin regelrecht umprogrammiert, und das betrifft die Expression von ungefähr 60 verschiednen Genen. Grundsätzlich sind alle diese Gene in mehr als einer biologischen Funktion eingebunden. Daher kann man unmöglich eine Funktion verändern (z.B. die unerwünschte Abschirmung von Metastasen) ohne eine Reihe anderer Prozesse ebenfalls zu beeinträchtigen. 

 

 

Abbildung 11: Entstehung von Nebenwirkungen 

 

Wie in Abb 11 dargestellt, gibt es mehrere Wege, um die Unvermeidbarkeit von Nebenwirkungen zu erklären. Als erstes wirken fast alle Medikamente oder Biologicals (z.B. Antikörper) nicht nur auf das beabsichtige Ziel (z.B. ein bestimmtes Protein), sondern auch auf eine Reihe anderer Ziele, die dann Nebeneffekte auslösen. Der andere Weg ist, das auch das beabsichtige Ziel nicht nur die Funktion hat, die man beeinflussen möchte, sondern eben auch in anderen Funktionen beteiligt ist. Als Folge davon verändert die Behandlung eben mehr als geplant - und erzeugt Nebenwirkungen.

 

Personalisierte Medizin und Nebenwirkungen

 

Wie kann Personalisierte Medizin bei der Nebenwirkungsproblematik helfen, obwohl sie prinzipiell unvermeidlich ist? Personalisierte Medizin kann Nebenwirkungen nicht verhindern, aber sie in zweierlei Hinsicht beeinflussen: Zm einen lassen sich die Auswirkungen von Nebeneffekten durch gezielte Dosis-Anpassungen abmildern. Andererseits kann man auch durch die Wahl alternativer Medikamente mit anderen Zielen sehr negative Nebeneffekte auf Kosten weniger schlimmer Nebeneffekte vermeiden. Das basiert beides auf der Kenntnis genetischer oder epigenetischer Besonderheiten des einzelnen Patienten. Unterschiedliche Personen haben auch ganz unterschiedliche Metabolisierungsraten (z.B. Abbau) für Medikamente ebenso wie verschiedene Verweilzeiten im Organismus. Eine Kenntnis genetische oder eigenetischer Besonderheiten, die diese beiden Parameter beeinflussen, erlaubt eine individuelle Anpassung von Dosis und Einnahme Häufigkeit. Damit kann man das Verhältnis von gewünschtem Effekt zu Nebeneffekten für jeden Patienten optimieren. Wie schon am Beispiel von Aspirin gezeigt, bestehen biologische Systeme aus funktionellen Netzwerken, die oft mehrere Wege zulassen, um dieselbe Funktion zu erzielen (biologische Redundanz). Dieser Grundgedanke wurde auch technisch kopiert, bei der dreifachen Anlage aller kritischen Steuerleitungen in Flugzeugen, damit nicht ein Ausfall gleich zum Absturz führt. Genauere Kenntnis der persönlichen Besonderheiten biologischer (partieller) Netzwerke kann man dazu verwenden, Medikamente auszusuchen, die dieselbe gestörte Funktion beeinflussen, aber eben an einer anderen Stelle des Netzwerks. 

 

Das Fazit all dessen ist, dass wir wissen müssen, wie genau Nebeneffekte entstehen bevor wir sie entweder für neue Therapien ausnützen oder vermeiden können. Beispiele hierfür wäre eine Aspirin-basiert Krebstherapie (gibt es noch nicht) oder die Vermeidung der Magenblutungen, die derzeit durch die gleichzeitige Gabe anderer Medikamente unterbunden wird. 

 

Was kommt als nächstes?

 

Nächste Woche möchte ich das Thema der optimale Therapieauswahl vertiefen, die mit dem hier beschriebenen Fakten eng zusammen hängt. Auch für die optimale Therapieauswahl muss man wissen, was im Organismus vorgeht. 

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