m⁴ Forschungsprojekte

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Klinkum rechts der Isar der TU München

Johann-Wolfgang-Goethe-Universität Frankfurt

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

 

Bestimmung von Immun- und Tumorparametern im Serum von Tumorpatienten

PM6; Serummarker, Prognosemarker, Testkitentwicklung, Immunmatrix, Antitumor-Immunität, Therapiemonitoring, Hsp70 Protein, HMGB1, AnnexinA5, Survivin

G. Multhoff1, U. Gaipl2, F. Rödel3

1Dpt. Radiation Oncology, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Helmholtz Zentrum München,2Dpt. Radiation Oncology, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander University of Erlangen Nürnberg, 3Dpt. Radiotherapy and Oncology, Johann Wolfgang Goethe-University of Frankfurt

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Um ein engmaschiges Monitoring von Schlüsselsignalen für die Induktion von Antitumor-Immunität während der Tumortherapie zu gewährleisten, muss eine Matrix von solchen Signalen auf einfache Weise zu verschiedenen Zeitpunkten erstellt werden können.

Hitze-Schock Proteine (HSP), auch Stressproteine genannt, werden nach Stresseinwirkung jeglicher Art von Zellen des Körpers gebildet, um die Rückfaltung von geschädigten Proteinen zu erleichtern. Eine Strahlenbehandlung bedeutet Stress für die Zellen und Schäden am Erbgut, der DNS, von Tumor und Normalgeweben. Strahlenbehandlungen induzieren auch die Produktion von HSP, insbesondere von Hsp70. Es hat sich gezeigt, dass Tumore eine erhöhte Expression von HSP aufweisen. Darüber hinaus haben die Forschungsarbeiten des Verbundpartners Experimentelle Radioonkologie an der Strahlenklinik der TUM gezeigt, dass speziell das Haupt Stress-induzierbare Hsp70 bei Tumoren einen Marker für aggressives Tumorwachstum und für das Metastasierungspotenzial von Tumoren darstellt. Das heißt die Menge an Hsp70 in Tumorzellen kann als prognostischer Parameter eingesetzt werden. Tumorzellen können Hsp70 aus der Zelle ausschleusen und in das Serum des Patienten abgeben. Dieser Befund war der Ausgangpunkt für das vorliegende Forschungsvorhaben des Verbundpartners TUM bei dem es darum geht die Menge an Hsp70 im Serum von Patienten vor, während und nach Strahlen- und Chemotherapie als Tumormarker zu bestimmen.

Der Fokus des Verbundpartners Strahlen-Immunbiologie der Strahlenklinik des Universitätsklinikums Erlangen (FAU) liegt in der Analyse des immunaktivierend wirkenden Gefahrensignals HMGB1 und des Immunmodulators AnnexinA5. HMGB1 befindet sich unter gesunden Bedingungen im Zellkern und stabilisiert dort das Chromatin. Bei „Gefahr“, welche beispielsweise durch Schädigung einer Tumorzelle durch Radio- oder Chemotherapie ausgelöst wird, kann HMGB1 aus der Zelle freigesetzt werden und dendritische Zellen (DZ), welche entscheidend am Start einer spezifischen Immunantwort beteiligt sind, aktivieren, so dass diese Tumorzellantigene präsentieren und zytotoxische T Zellen aktivieren, welche dann den Tumor spezifisch zerstören. Das Protein AnnexinA5 befindet sich unter physiologischen Bedingungen im Zytoplasma von verschiedenen Immunzellen und kann ebenfalls sezerniert werden. Es bindet mit hoher Affinität an das Phospholipid Phosphatidylserin, welches während des Zelltodes vermehrt an der Membranaußenseite zu finden ist. Durch seine Bindung verhindert AnnexinA5 die rasche anti-entzündliche Aufnahme von sterbenden Zellen durch Fresszellen (Makrophagen). Somit bleibt das Tumormaterial länger den DZ zugänglich, was wiederum die Chance erhöht, dass über die Aufnahme von Tumorantigenen durch DZ eine spezifische Antitumor-Immunantwort induziert wird.

Als ein wesentlicher Mechanismus der Therapieresistenz von Tumorzellen wurde deren Fähigkeit erkannt, den Zelltod durch Apoptose zu umgehen. Ein in diesem Zusammenhang interessantes Protein stellt das kleinste Mitglied der „Inhibitor of Apoptosis“ (IAP)-Protein-Familie Survivin dar, das einen Forschungsschwerpunkt des Verbundpartners am Universitätsklinikum Frankfurt am Main (GUF) darstellt. Funktionell wird Survivin als „nodales“ Protein angesehen, das in eine Vielzahl molekularer Reaktionskaskaden und zellulärer Netzwerke eingebunden ist. Zudem ist eine tumorspezifische Überexpression von Survivin bei einer Vielzahl von Neoplasien mit einer Tumorprogression, Therapieresistenz bzw. verkürzten Überlebenszeiten assoziiert und wird entsprechend als prognostischer Marker und sinnvolle Zielstruktur einer molekularen Tumortherapie angesehen. Da bereits die ersten Survivin-Inhibitoren in Phase I/II Studien Einzug in die Klinik gehalten haben, gewinnen neben der prognostischen Relevanz von Survivin auch dessen therapeutische Wirksamkeit und die Möglichkeit zum Therapiemonitoring zunehmend an Bedeutung.

Ziel der Zusammenarbeit der Verbundpartner in PM6 ist es ein validiertes Testsystem zu generieren, das die Menge an Immunparametern/Tumormarkern im Serum zuverlässig und rasch zu bestimmen erlaubt. Dazu werden nach Abschluss der Forschungsarbeiten Zusammenschlüsse mit Biotechpartnern verfolgt. Langjährige klinische Befunde und Forschungsarbeiten haben gezeigt, dass ein einzelner Marker zumeist keine ausreichend valide Aussage zulässt. Deshalb werden im Rahmen dieses Forschungsverbundprojektes eine Reihe von tumorspezifischen und tumorassoziierten Marker wie Hsp70 (TUM), HMBG1, AnnexinA5 (FAU), Survivin (GUF) zeitgleich identifiziert und deren Zu- und über eine Tumorerkrankung und deren Prognose Abnahme im Erkrankungs- und Therapie-Verlauf bestimmt.

Das Projekt wird dazu beitragen das individuelle Ansprechen von Patienten auf Standardtherapien besser zu verstehen und zielgerichtete Krebstherapien weiter zu verbessern.

Bestimmung von Immun- und Tumorparametern im Serum von Tumorpatienten

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